元就が老衰で死去（享年75）すると、家督は孫の輝元が継いだ。
毛利輝元は、安芸の瀬戸内に面する地の利が良い平野に目を付け、その地を「広島」と命名して「広島城」を築城、毛利の本拠地とした。 （川に囲まれた平野に城を築くというのはあまり例がなく、その後の名古屋城や大阪城の築城につながっている）
輝元は、東の覇者・織田信長と対立。
秀吉が中国地方に攻め入ってきたが、備中（岡山県）高梁川より、東は織田家、西は毛利家の所領とすることで和睦した。
五大老となった輝元は、ふたたび九州方面へ勢力を拡大。
小早川隆景が筑前国・筑後国を攻略し、博多を手に入れ、博多に名島城を築き、毛利秀包に久留米城を与えた。
勢力を拡大する毛利輝元と徳川家康は激しく対立した。
関ヶ原の戦いで西軍に付いた輝元は、徳川によって中国地方8か国112万石から長州2か国29万石に減封され、本州最果ての萩（山口県）に移封された。
江戸時代の末期、長州藩第13代藩主の毛利家当主・毛利敬親は、洋式軍制を導入して練兵を行い、尊王・王政復古を大号令、藩の軍事力を強化。
毛利敬親は、藩で吉田松陰や高杉晋作、桂小五郎らの人材を育てると、ついには徳川を退却させて毛利家祖先の仇を討つことに成功し、明治維新を成就させた。
