まず参加者のうちの一人が、最初に適当な単語を言う（最初に言う単語は「しりとり」とするルールもある）[4]。以降の人は順番に、前の人が言った単語の最後の文字（つまり『尻』=語末 である）から始まる単語を言っていく。
日本語には「ん」で始まる単語がほぼ皆無に等しいため、通常は「ん」で終わる単語を言ってしまうと負けになる。 ただし、外来語や固有名詞も含めると「ん」から始まる言葉は決して皆無ではないため、稀に変則的なルールとして「ん」から始まる言葉を可とすることもある。
「ん」で始まる具体的な言葉はアフリカに多く、ンジャメナ（チャド共和国の首都）、ンゴロンゴロ保全地域（タンザニア連合共和国中央部に存在する世界遺産登録の自然保護・保全地域）、ンデベレ族（アフリカの部族名）、ンビラ（アフリカの民族楽器）、ンドゥール（人名。ユッスー・ンドゥールなど）、ンクルマ（人名。クワメ・ンクルマなど）、ンニャーコ（タンザニアの遊び）などがある。また、日本では栂（つが）を人名で「んが」と読むことがある。この他、古典落語の演目の1つに「ん廻し（んまわし）」がある。
また、日本語には「る」で始まる単語が極めて少なく、ほとんどの人は早いうちに「る」で始まる単語を使い切ってしまうため、しりとりで「る」で終わる単語を何回も使うと、次の人は負けになる確率が高い。そのため、しりとりで負ける確率を低くするためには、外国語も含めて「る」で始まる単語をできるだけ多く知っておくことが重要である。それと同時に、しりとりで有利になるためには、「る」で終わる単語をできるだけ多く知っておくのも効果的である。特に、駅名しりとりの場合は留萌駅と留辺蘂駅しか存在しない（何れも北海道の駅である）。
しりとりの変形として「さよなら三角またきて四角、四角は豆腐、豆腐は白い…」のように連想でつないでいく「しりとり」もある。
細かいルール（ローカルルール）は地方・個人によって少しずつ違いがあり、いわゆる公式の統一ルールは存在しないが、だいたいは次のようなルールで行われる。
